原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則

 　穩(wěn)定性試驗的目的是考察中藥在溫度、濕度、光線、微生物的影響下隨時間變化的規(guī)律。為中藥的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時根據(jù)試驗結(jié)果建立藥品的有效期。
   
穩(wěn)定性試驗的基本要求有以下幾個方面:
（1）穩(wěn)定性試驗包括加速試驗與長期試驗。加速試驗與長期試驗要求用三批供試品進行。
（2）中藥制劑的供試品應(yīng)是放大試驗的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。每批放大試驗的規(guī)模，丸劑應(yīng)在10000g或10000丸左右、片劑10000片左右、膠囊劑10000粒左右，大體積包裝的制劑（如靜脈輸液、口服液等）每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況，靈活掌握。
（3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項基礎(chǔ)研究及臨床驗證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。
（4）加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。
（5）研究中藥穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法并對方法進行驗證，以保證中藥穩(wěn)定性試驗結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。
（6）由于放大試驗比大規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報者應(yīng)在獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時，對zui初通過生產(chǎn)驗證的三批大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。
   
1、加速試驗
   
　　此項試驗是在超常的條件下進行，其目的是通過加速中藥的化學(xué)或物理變化，探討中藥的穩(wěn)定性，為中藥審評、工藝改進、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃，相對濕度±5%，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末各取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即溫度30℃±2℃，相對濕度60%±5%的情況下進行加速試驗，時間仍為6個月。合劑、糖漿劑、搽劑、酒劑、流浸膏劑、注射液等含水性介質(zhì)的制劑可不要求相對濕度。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20～60℃）。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需的溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。
    對溫度特別敏感的中藥制劑，預(yù)計只能在冰箱（4～8℃）內(nèi)保存使用，此類中藥制劑的加速試驗，可在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±10%的條件下進行，時間為6個月。

    合劑、糖漿劑、搽劑、酒劑、酊劑、浸膏劑、 流浸膏劑、軟膏、眼膏、膏藥劑、栓劑、氣霧劑、露劑、橡膠膏劑、巴布膏劑、洗劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30±2℃、相對濕度60%±5%的條件進行試驗，其他要求與上述相同。
    對于包裝在半透性容器的中藥制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對濕度20%±2%的條件（可用CH3COOK·1.5H2O飽和溶液，25℃，相對濕度22. 5%）進行試驗。
   
2、長期試驗
   
　　長期試驗是在接近中藥的實際貯存條件下進行，其目的是為制訂中藥的有效期提供依據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±10%的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個月、24個月、36個月取樣進行檢測。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。由于實測數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限；若差別較大，則取其zui短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計分析。

     對溫度特別敏感的中藥制劑，長期試驗可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。

    此外，有些中藥制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。